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把生物细胞变成反应工厂——记2020国家自然科学二等奖项目活细胞化学

　　众所周知，生物体内堪称一座化学工厂。而一个活体细胞，之所以能够生成各种化学物质，是依赖于细胞内部的细胞器，它们相当于化工厂的塔、釜、管等反应器械。那么，能不能将这些细胞的反应器械为我们所用呢?

　　北京大学陈鹏教授团队给出了肯定的答案。他们发展了适用于活细胞的化学反应和工具，建立了活细胞“化学工具箱”，开拓了利用外源化学反应研究生物大分子的新途径，使我国在生物正交反应领域进入国际前沿，也因此于近日荣获了2020年度国家自然科学二等奖。

　　生物正交反应是指能够在生物体系中进行，且不会与天然生物化学过程相互干扰的一类化学反应。这类反应的出现为科学家们对生命进程的研究带来了革命性的技术，是化学生物学领域的重要前沿。

　　不过，生物正交反应的条件极为苛刻，水相、中性、常温、常压等温和的反应条件是反应能在生物体系中进行的基本前提，而高反应特异性和无生物毒性则是不与天然生命过程相互干扰的基本条件。因此，能用于活细胞等活体环境的生物正交反应屈指可数。

　　在研究初期，生物正交反应主要是指偶联反应，用于在生物体复杂环境中对目标生物分子进行标记、示踪、富集或修饰改造等。经过十多年的发展，十余种用于活细胞中的生物正交反应被发现或者开发。这些反应在活细胞成像、生物组学分析、疾病诊断、药物开发等研究中发挥了重要作用，展现出巨大潜力。

　　随着研究的深入和应用的展开，陈鹏团队与国际同行一起发展了基于化学键断裂的生物正交剪切反应。

　　该课题组于2014年实现了以蛋白质为代表的生物大分子的原位激活，结合之前发展的基于钯催化的断键反应及蛋白质激活，正式提出了“生物正交剪切反应”这一新的概念，并展示了其应用场景。他们发现，这类新反应在前体药物、可控释放的抗体药物偶联物的设计，以及蛋白质、糖类、核酸等生物大分子的功能调控等方面展现出了强大的优势和前景。

　　2018年，陈鹏团队与国家纳米科学中心高远课题组合作，协同利用酶触发的超分子自组装和生物正交断键反应，在肿瘤细胞内部实现原位、特异的前药激活，不仅降低了抗癌药物的毒副作用，而且增强了靶向活化能力。

　　他们设计合成了带有前药激活开关酶响应组装前体短肽，利用宫颈癌细胞过表达的磷酸酶，在肿瘤原位构建功能纳米组装体，使前药激活开关获得肿瘤靶向性并且大量富集。后续使用的阿霉素前药在正常细胞或组织内没有激活，不产生毒性;而在肿瘤内则能被高效激活，显著提高了癌细胞的杀伤效果。该工作构建了安全有效的肿瘤抑制策略，为扩大化疗药物的治疗窗口提供了新思路。

　　2021年，陈鹏与北京大学林坚团队合作开发了一种通用型的膜蛋白靶向降解技术，并得到膜蛋白靶向降解子GlueTAC。

　　实验结果表明，GlueTAC能够在包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种癌细胞中快速介导靶蛋白的内吞和在溶酶体中的降解，从而得以更为高效、持久地激活T细胞并抑制肿瘤生长。

　　上述2个案例也表明，生物正交反应为生命进程的研究带来了革命性的技术，同时也为医学研究、临床诊断、新药研发等方面提供了开创性方法，成为化学生物学的核心领域之一。

　　对于生物正交反应的现状，陈鹏坦言，生物正交反应面临创新拓展与应用升级的关键阶段，现有反应在效率、速率、底物稳定性、易得性、生物兼容性、相互正交性以及操作便捷性等方面或多或少还存在着各种各样的问题，还远远无法满足生命科学、医学、药学研究等的需求。

　　但可以预见，按照外延升级的发展趋势，用于活体动物甚至高等动物的生物正交反应的需求将越来越迫切。未来，发展或优化更为高效、相互正交的生物正交反应，开发用于活体动物的生物正交反应，以及充分利用生物正交反应的优势解决生命科学、医药领域的重要科学问题等十分迫切。陈鹏课题组也将在该领域继续耕耘。

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